ا قرار تعاريف المصادر 1-1 بينها.

Transcript

1 1

2 الصفحة المحتويات كلمة معالي وزير الصحة تقديم مدير ا دارة الرقابة الدواي ية ا قرار تعاريف 1 تقييم نظام تسجيل المستحضرات الصيدلانية المثيلة ومتعددة المصادر المنتجات متعددة المصادر و التي يمكن استخدامها كبداي ل فيما 1-1 بينها. البيانات الفنية لا غراض تقييم عملية تسجيل الا دوية. 2-1 المعلومات الخاصة بالمنتج الصيدلاني و طريقة التعريف به. 3-1 دراسات التكافو المطلوبة لا غراض التداول بالا مارات. 2 التوثيق الخاص بالتكافو الحيوي لا غراض التداول بالا مارات. 1-2 عندما تكون دراسات التكافو غير ضرورية. 2-2 الحالات التي تكون فيها دراسات التكافو مطلوبة و ذات ا همية في 3-2 اتخاذ قرار التسجيل الدواي ي. الدراسات التي تجرى داخل الجسم ا و النظام الحيوي الدراسات التي تجرى خارج الجسم ا و النظام الحيوي اختبارات التكافو. 3 دراسات التكافو الحيوي في البشر. 1-3 اختيار المتطوعين. 2-3 التصميم العام للدراسة

3 عناصر التقييم. الاعتبارات الا ضافية للا دوية المعقدة. عدد المتطوعين. الدراسات الخاصة بنواتج الا يض تقييم طرق التحليل الاختباري. التحليل الا حصاي ي و ضوابط القبول. توثيق النتاي ج. اختيار المنتج المرجعي. الدراسات الخاصة بحركة الدواء و تا ثيره في داخل النظام الحيوي(ديناميكية الدواء). التجارب الطبية. الدراسات التي تجرى خارج النظام الحيوي و الخاصة بالتحليل. التغييرات ذات الا همية الطبية في دراسة الا تاحة الحيوية, و التي تو دي ا لى عدم اعتماد المنتج

4 ا ن جهود ا دارة الرقابة الدواي ية في وزارة الصحة جعلت مواطني دولة الا مارات العربية المتحدة, والمقيمين فيها على ثقة بالنوعية العالية للا دوية المتداولة في الصيدليات وكذلك الا دوية متعددة المصادر المثيلة فهي ا لى جانب كونها مفيدة للمريض تحفز المنافسة ما بين المصنعين. واستعمال الا دوية متعددة المصادر يعزز قيمتها كوساي ل علاجية كونها ذات ا سعار ا قل كلفة على المستهلك. لذا فقبل ا ن تقوم الوزارة باعتماد الا دوية متعددة المصادر فا نه يستوجب على الشركات المجهزة, تقديم الدليل المفصل الذي يثبت ا ن هذه الا دوية ستكون مو ثرة, فعالة و ذات استخدام ا من عند مقارنتها بالا دوية الا صيلة. والضوابط المذكورة طي ا تصف المتطلبات, ونتاي ج التحليل, التي يقوم المختصين بدراستها دراسة مستفيضة. وتستند هذه الضوابط على ا خر ما نوقش عالميا. وقد ساعد على تطبيقه التجربة الغنية التي تتمتع بها الا دارة المسي ولة عن الرقابة الدواي ية مما ا دى الى تشجيع الشركات على تسجيل منتجاتها من المستحضرات الصيدلانية متعددة المصادر, والتي تخضع ا لى ا على المستويات القياسية الدولية. لذا يجب ا ن يطمي ن الجمهور ا ن وزارتنا تحرص على اعتماد الا دوية ذات المستوى النوعي العالي, و ا ن يكون على ثقة عالية با ن ما يتم تداوله من دواء في دولة الا مارات العربية المتحدة, قد ثبت تكافو ه العلاجي عند مقارنته بالمستحضر الا صيل. وا ود ا ن ا هني ا دارة الرقابة الدواي ية على وضوح التزامهم العالي بالمقاييس المطلوبة. حمد عبد الرحمن المدفع وزير الصحة 4

5 يجب ا ن تكون المستحضرات الصيدلانية متعددة المصادر مشابهة في جودتها تا ثيرها الدواي ي, وسلامة استخدامها بالمستحضرات الا صلية بالا ضافة ا لى ضرورة وجود التوكيد النوعي المبرر لا مكانية استخدامها, كبداي ل مقبولة طبي ا للمستحضرات المماثلة, والتي يتم تداولها في السوق. وا ن الهدف من هذا الدليل ليس فقط من ا جل تقديم المشورة الفنية للكوادر المسي ولة في وزارة الصحة, ومنتجي الا دوية بل يمتد ذلك ليشمل الا دراك با ن هناك احتمال بالفشل في توفير البداي ل, والتي يمكن في حالة استخدامها ا ن تو ثر على صحة و سلامة المرضى. وهناك مجموعة من المنشورات العالمية في حقل البداي ل الصيدلانية, و التي درست بعناية قبل ا ن تصدر هذه الوثيقة, ا ذ استقيت المعلومات المعروضة من منشورات صادرة من منظمة الصحة العالمية, ا دارة الغذاء, و الدواء الا مريكية التي تضمنت معلومات غزيرة. وتمت الاستعانة بقسط مهم من هذه المنشورات في كتابة هذه الوثيقة, التي شكلت دلي لا مفصلا قاب لا للتطبيق في ا دارة الرقابة الدواي ية. د. عيسى بن جكة المنصوري مدير ا دارة الرقابة الدواي ية 5

6 رار ا ق يتوفر العديد من القواعد الدولية الخاصة بتطبيقات و دراسات التكافو الحيوي, ومن ضمنها تلك التي وضعت من قبل منظمة الصحة العالمية, ا دارة الغذاء و الدواء الا مريكية, الاتحاد الا وربي, ومو تمر التنسيق الدولي. لقد تم جمع ومراجعة هذه القواعد من قبل لجنة فنية وتقنية بري اسة الدكتور عيسى بن جكة المنصوري مدير ا دارة الرقابة الدواي ية, وتضم اللجنة في عضويتها لفيف من موظفي الا دارة اللذين عملوا جاهدين باستخدام خبراتهم الفنية حول موضوع التكافو الحيوي. الصيدلانية فاطمة علي عبد االله البريكي الدكتور خالد ا براهيم نشا ت الدكتور ا يهاب يوسف ابوعيدة الصيدلي ما يكل فاهي الدكتور خليل سعيد شهوان الصيدلانية محاسن عبد االله الصيدلي حيدر الخير هاشم الصيدلي فضل الجلاد 6

7 تعاريف Bioavailability الا تاحة الحيوية و تمثل المعدل الزمني, ومدى الا تاحة الذي تستطيع من خلاله المادة الدواي ية الفعالة المحتواة في شكل صيدلاني معين الولوج ا لى الدورة الدموية ا و الطرح في البول علم ا ا ن ذلك يقاس عادة بالمنحنى, الذي يمثل العلاقة ما بين التركيز /الوقت. Bioequivalence التكافو الحيوي يعتبر كل مستحضرين صيدلانيين متكافي ين في تا ثيرهما الحيوي: ا ذا كانا متكافي ين صيدلاني ا. وهذا يشمل ا يضا التطابق في الا تاحة الحيوية, لكل منهما ) يا المعدل الزمني و المدى) بعد تناول نفس الجرعة, من كلا المستحضرين الذي يجب ا ن يو دي في النهاية ا لى نفس التا ثير. Dosage Form الشكل الصيدلاني للجرعة و يطلق هذا التعبير على المستحضر الصيدلاني النهاي ي مثل القرص الكبسولة الا كسير الحقنة التحميلة. Therapeutic Equivalence التكافو العلاجي يعتبر كل مستحضرين صيدلانيين متطابقين في تا ثيرهما العلاجي ا ذا كانا متكافي ين صيدلانيا, با ن يكون تا ثيرهما الدواي ي وسلامة استخدامهما بعد تناول نفس التركيز من كل واحد منهما, متماث لا ا خذين في عين الاعتبار النتاي ج التي يتم استحصالها من خلال 7

8 ا جراء دراسات التقييم مثل التكافو الحيوي, والدراسات المختبرية. الديناميكية الدواي ية, التقييم السريري, Generic Product المنتج المثيل هناك عدة معاني للمنتج المثيل تعتمد على ظروف مختلفة و في هذه الوثيقة سنتفادى استخدام هذا التعبير قدر الا مكان و متعدد المصادر(انظر في الصفحة التالية). عوض ا عنه سنستخدم تعبير المنتج الصيدلاني يمكن تسويق المنتجات المثيلة تحت الاسم المستخدم عالمي ا, ا و تحت ا سم تجاري جديد وفي بعض الا حيان يتم تسويقه با شكال صيدلانية, ا و جرع مختلفة عن تلك التي استخدمت للمنتجات الا صيلة. والتي تم ابتكارها و تحمل براءة اختراع. في كل الا حوال تعني عبارة المنتج المثيل المستخدمة في هذه الوثيقة با نه المنتج الصيدلاني المستخدم كبديل للمنتج الا صيل حيث تنتفي الحاجة ا لى رخصة من الشركة الباحثة, نظر ا لنفاذ براءة الاختراع و حقوقه. المستحضر الصيدلاني الحاي ز على براءة Innovator Pharmaceutical Product اختراع ويمثل المستحضر الصيدلاني الذي تم تسجيله كبراءة اختراع, و تم الترخيص بتسويقه بعد القيام بتوثيق كل المعلومات الخاصة بتا ثيره الدواي ي, وسلامة استخدامه و جودة نوعيته(حسب المتطلبات المثبتة). المنتجات الصيدلانية البديلة Interchangeable Pharmaceutical Product و يعني ذلك المستحضر الصيدلاني المكافي علاجي ا للمستحضر المرجعي. Multisource المنتجات الصيدلانية متعددة Pharmaceutical Products 8

9 المصادر وهي المستحضرات المتكافي ة صيدلانيا التي يمكن ا ن تكون متكافي ة ا و غير متكافي ة علاجيا ويمكن استخدامها كبداي ل فيما بينها في حالة تكافي ها علاجيا. Pharmaceutical التكافو الصيدلاني Equivalence تعتبر المستحضرات الصيدلانية متكافي ة صيدلاني ا عندما تحتوي على نفس الكمية من المادة ا و المواد الفعالة, و لها نفس الشكل الصيدلاني المنتج حسب الطرق النموذجية, والتي يتم تناولها بنفس الطريقة كما يجب الا خذ بعين الاعتبار ا ن التكافو الصيدلاني لا يعني بالضرورة: التطابق في التا ثير العلاجي فقط فالفوارق في نوعية المواد المضافة غير الفعالة في التركيبة الصيدلانية و في طرق التحضير قد تو دي ا لى اختلافات في كفاءة ا داء المنتج. المستحضر المرجعي Reference Product هو المستحضر الصيدلاني الذي يمكن للمستحضر المثيل, والمنتج حديث ا ا ن يحل محله في العلاج و يعتبر المستحضر الصيدلاني المطور مرجعي ا بعد تثبيت كل الا مور ذات العلاقة بكفاءة ا داي ه, و سلامة استخدامه و جودته. في حالة عدم الاتفاق على مرجعية ا ي من المستحضرات الصيدلانية المطورة ) لعلاج حالة ا و حالات مرضية معينة) يتم انتخاب ا كثرها انتشار ا ا و استهلا كا لحمل صفة المرجعية ا خذين بعين الاعتبار ا نه قد رخص للتسويق, وا ن كفاءة ا داي ه, سلامة استخدامه, جودته قد ثبتت, و وثقت. 9

10 1. تقييم نظام تسجيل المستحضرات الصيدلانية المثيلة و متعددة المصادر التي يمكن استخدامها كبداي ل فيما بينها. يجب على الا دارة التي تضطلع بالرقابة الدواي ية أن تقوم بمراجعة شاملة لكل المستحضرات الصيدلانية, من حيث : مدى تطابقها مع المقاييس المعتمدة في النوعية, سلامة الاستخدام, آفاءة التا ثير الدواي ي ويمتد ذلك ليشمل المواقع المستخدمة لتصنيع أو خزن, و توزيع هذه المنتجات والتي يجب أن تخضع لشروط التصنيع الجيد. 1-1 المنتجات متعددة المصادر و استخداماتها كبداي ل من المسلم به أن من الا مور الا ساسية التي يجب التثبت منها: عند دراسة أي ملف لمستحضر صيدلاني متعدد المصادر, أو ما يمكن تسميته المثيل الصيدلاني: هو احتواي ه على نفس الكمية من المادة الفعالة الذي يجب أن تتطابق مواصفاته مع المعايير المذآورة في دساتير الا دوية, في حالة توفر تلك المعايير. في آل الا حوال لا يمكن تحقيق التطابق الكامل ما بين المستحضر المثيل مع المستحضر الا صيل, و هذا قد يشمل الكفاءة العلاجية. وربما تشكل الفوارق في الشكل, اللون, والطعم مصدر ا للقلق لدى المرضى, إلا إنها قد لا تو ثر على الكفاءة العلاجية للمستحضر الصيدلاني. و لكن الا مر يختلف في حالة إثارة المستحضر للحساسية في المريض والتي قد تنشا من الاختلاف: في نوع المواد غير الفعالة, والمضافة إلى الترآيبة. آما أن الاختلافات في ثباتية المستحضر, أو إتاحته الحيوية قد تو دي إلى تا ثيرات سلبية على الكفاءة العلاجية. غير أن ما تقدم قد يتجاوز ما ذآر عن التا ثيرات الحاصلة نتيجة التغييرات في محتوى, أو شكل الجرعة. حيث ا ن الاختلاف في طريقة الاستعمال و مواصفات التغليف قد تكون هي الا خرى عوامل مو ثرة على ثباتية المستحضر, و على عمره الافتراضي. هناك ثلاثة مجموعات من الضوابط على را س اهتمامات الجهات المسي ولة عن تنظيم تسجيل الا دوية وتشمل: تطبيق شروط التصنيع الجيدة في الا نتاج, و السيطرة النوعية. 10

11 مواصفات المنتج, وطريقة التعريف به. التكافو العلاجي. ان تقييم التكافو يحتاج عادة إلى دراسة داخل النظام الحيوي, أو تبرير ا معقولا يوضح لماذا, تم تجاوز هذا النوع من التقييم للحالات التي تستثنى من هذا الشرط. والدراسات التي تجرى داخل النظام الحيوي تشمل التكافو الحيوي, الدراسات الخاصة بحرآة و تا ثير الدواء على الجسم (ديناميكية الدواء), و دراسات المقارنة الخاصة بالتقييم الطبي. في بعض الحالات تكون الدراسات التي تجرى خارج النظام الحيوي مثل: اختبارات التحلل الماي ي آافية لبيان حالة التكافو. 2-1 البيانات الفنية لا غراض تقييم عملية تنظيم تسجيل الا دوية نذآر في أدناه العناصر المعلوماتية التي يجب أن يحتويها التوثيق الخاص بالمنتجات الصيدلانية, والتي تصرف لا غراض الاستخدامات, التي تم التا آد من نتاي جها, وتحتوي على مكونات ذات تا ثير دواي ي معروف, ومثبت. اسم المنتج. المادة أو المواد الفعالة المعرفة بالا سماء المتفق عليها دوليا, ومصدرها مع وصف طرق التصنيع, والوساي ل المستخدمة في الرقابة أثناء مرحلة التصنيع. نوع الشكل الصيدلاني. طريقة إعطاء الجرعة. التصنيف العلاجي. الترآيبة, الكمية الكاملة مع بيان طريقة التصنيع الخاصة بالشكل الصيدلاني, حسب شروط التصنيع الجيد المعلنة من قبل منظمة الصحة العالمية. 11

12 مواصفات السيطرة النوعية على المواد الا ولية, المواد نصف المصنعة, و المنتج النهاي ي, وذلك من خلال تطبيق طرق تحليل آان قد تم تقييمها. نتاي ج الفحص المختبري للتشغيلة مع بيان رقمها, وتاريخ صنعها بحيث تشمل (إذا آان ذلك مناسب ا) النتاي ج الخاصة بالتشغيلات المستخدمة في دراسات التكافو الحيوي. الاستطبابات, الجرعة, وطريقة الاستخدام. مضادات الاستعمال, المحاذير, والتفاعلات مع الا دوية الا خرى. استخدامات الدواء أثناء فترة الحمل, ومجموعات المرضى من ذوي الحالات الخاصة. التا ثيرات الجانبية. الجرعة المضاعفة. نتاي ج التكافو الذي شمل الا تاحة الحيوية والحرآية الدواي ية, أو الدراسات الا آلينيكية, واختبارات التحليل الدواي ي التي تجرى خارج النظام الحيوي أو الجسم. النتاي ج الخاصة بالثباتية, والفترة الزمنية المقترحة لديمومة الفعالية الدواي ية, مع ظروف الخزن المطلوبة. الحاوية, التغليف, بطاقات التعريف بالدواء, وذلك يشمل أيضا المعلومات الخاصة بالمنتج. الطريقة المقترحة لتوزيع الدواء, ويعني ذلك إن آان الدواء يصرف تحت الرقابة, أو آونه يصرف بموجب وصفة طبية, ومع اقتصار بيعه على الصيدلية, أو السماح ببيعه في المتاجر الكبيرة. المعلومات عن المصنع, إن آان مرخصا (ويشمل ذلك تاريخ ا خر زيارة تفتيشية و تاريخ الرخصة, و الجهة التي قامت بالترخيص). المستورد / الموزع. 12

13 الوضع التنظيمي للدواء في البلد المصدر, ومع الوثاي ق الوصفية بالتقييم في ذلك البلد, بحيث يشمل ذلك أيض ا الوضع التنظيمي في البلدان الا خرى. إذا آان الشكل الصيدلاني, قد ابتكر ليحور طريقة إيصال الدواء مثل: إطالة الفترة الزمنية التي يتم من خلالها إطلاق المادة الدواي ية إلى النظام الحيوي, بعد تناول القرص, أو إذا اقترحت طريقة أخرى في إعطاء الجرعات. فيجب توفير البيانات الداعمة, و التي تشمل الدراسات الا آلينيكية. 3-1 المعلومات الخاصة بالمنتج الصيدلاني و طريقة التعريف به. يجب توفير المعلومات الخاصة بالا دوية المثيلة للا طباء, المرضى. لكل المنتجات التي تم ترخيصها للتسويق آما يجب تحديث هذه المعلومات بحيث يكون الوصف, وساي ل الا يضاح لا غراض التعريف بالدواء منسجما مع المعلومات المثبتة و الخاصة به. 2. دراسات التكافو العلاجي لا غراض الترخيص بالتداول. 1-2 التوثيق الخاص بالتكافو الحيوي لا غراض التداول بالا مارات ا ن تقييم التكافو العلاجي لا غراض التسجيل الدواي ي للمستحضرات الصيدلانية المثيلة يتطلب من الشركات المتقدمة, للتسجيل ا ن توفر الوثاي ق الخاصة بدراسة مسار المستحضر داخل النظام الحيوي. وفي حالة التغاضي عن ذلك يجب ا ن تذكر جميع المبررات الموضوعية. في حالة الحاجة ا لى التقييم داخل النظام الحيوي يتم اللجوء ا لى واحد, ا و ا كثر من الدراسات التالية: دراسات التكافو الحيوي. دراسة ديناميكية الدواء. دراسات المقارنة الطبية للعلاج في المرضى. 13

14 في حالات معينة يتم اللجوء ا لى الفحوص المختبرية خارج لتقيس مدى التحلل. النظام الحيوي ملاحظة :لا تقبل دراسات التكافو الحيوي التي تجرى في الحيوانات, و هذا الا مر متفق عليه عالميا. ا ن قبول قسم الشي ون الفنية في ا دارة الرقابة الدواي ية المسي ولة عن تسجيل الا دوية, لا ي وثيقة خاصة بدراسات التكافو بين المستحضر الصيدلاني المثيل, والمستحضر الصيدلاني الا صيل يعتمد على عدة عوامل: كمواصفات المادة الدواي ية الفعالة المنتج الدواي ي في صيغته النهاي ية ومدى توفر الا مكانات للقيام بدراسة التكافو ففي الحالة التي يصل تركيز الدواء فيها ا لى مستوى مو ثر في البلازما مث لا: تكون دراسة التكافو الحيوي هي: الا مثل و بعكس ذلك تبرز ا همية ا جراء دراسات المقارنة في التقييم الطبي, ا و دراسات ديناميكية الدواء كوساي ل اختبارية ا خرى للتكافو. لذا يجب ا ن يو خذ بعين الاعتبار ا ي ضا الاستعانة بالفحص المختبري, الذي يقيم فيه مدى التحلل الماي ي للدواء في الا جهزة المخصصة لذلك ومع مقارنته, بتحلله داخل الجسم, ا و النظام الحيوي. حيث يمكن اللجوء ا لى هذا النوع من الدراسات للمفاضلة بين نوعين من المستحضرات الصيدلانية. 2-2 عندما تكون دراسات التكافو غير ضرورية. في بعض التراكيب الصيدلانية و بعض الظروف الخاصة يمكن اعتبار التكافو ما بين منتجين صيدلانيين كواقع ملموس, ولا يحتاج ا لى توثيق ا ضافي و ندرج ا دناه الحالات التي يصح فيها اعتبار دراسات التكافو غير ضرورية. عندما تعطى المحاليل الماي ية للمنتجات الصيدلانية متعددة المصادر عن طريق الحقن سواء في الوريد, ا و في العضلة, ا و تحت الجلد. ا خذين بالاعتبار 14

15 احتواء المركب الصيدلاني على نفس المادة, ا و المواد الفعالة, وبنفس التركيز, كما يشمل ما تقدم ا يضا وجود نفس المواد غير الفعالة, ا و ما يسمى بالمضافات, وبتراكيز مساوية لتلك الموجودة في التراكيب الصيدلانية الا صيلة. عندما تكون المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر عبارة عن محاليل تو خذ عن طريق الفم, ا خذين بالاعتبار احتواي ها على المادة الفعالة بنفس التركيز, وعدم احتواي ها على المواد المضافة التي يمكن ا ن تو ثر على سرعة انتقال, ا و امتصاص المادة الفعالة من القناة الهضمية. عندما تكون المنتجات متعددة المصادر بشكل غازي. عندما تكون المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر بشكل مساحيق, يتم ا ذابتها لتحضير محاليل تنحو نفس المنحى المذكور في (ا ) و (ب). عندما تكون المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر, بشكل قطرات, ا و منتجات تستخدم للعيون, ويتم تحضيرها كمحاليل ماي ية مع ا حتواي ها على نفس المادة, ا و المواد الفعالة, وبنفس التراكيز الموجودة في المستحضر الا صيل و يشمل ذلك ا يضا المواد غير الفعالة المحتواة بتراكيز مقاربة لتلك التي في المستحضر الا صيل. عندما تكون المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر بشكل مستحضرات تستخدم في العلاج السطحي (للجلد), وتم تحضيرها بشكل محاليل ماي ية مع احتواي ها على نفس المادة ا و المواد الفعالة, بنفس التراكيز الموجودة في المستحضر الا صيل, و يشمل ذلك وجود نفس المواد غير الفعالة, و بتراكيز مقاربة. عندما تكون المستحضرات الصيدلانية متعددة المصادر بشكل محاليل ساي لة تو خذ عن طريق الاستنشاق, ا و بشكل بخاخات تو خذ ا يضا عن طريق الا نف. حيث تختبر كي تعطى مع, ا و بدون الوسيلة التي تستخدم لهذا الغرض. ا خذين بالاعتبار ا ن تحضيرها يتم بشكل محلول, ا و محاليل ساي لة, تحتوي على نفس المادة, ا و المواد الفعالة, بنفس تركيز المستحضر الا صيل. ويشمل ذلك ا يضا احتواء المستحضر على نفس المواد غير الفعالة, و بتراكيز مقاربة. 15

16 لذا يجب القيام با جراء اختبار خاص لتوثيق كفاءة تصميم العبوة المستخدمة في ا عطاء المستحضر الصيدلاني متعدد المصادر عن طريق الاستنشاق. 3-2 الحالات التي تكون فيها دراسات التكافو مطلوبة و ذات ا همية في اتخاذ قرار التسجيل الدواي ي الدراسات التي تجرى داخل الجسم, ا و النظام الحيوي. ا ) الا شكال الصيدلانية التي تو خذ عن طريق الفم, والتي تتميز بسرعة الامتصاص داخل النظام الحيوي. بحيث تخضع هذه الا دوية لواحد ا و ا كثر من الضوابط التالية: عند وصفها لعلاج الحالات المرضية الخطيرة, والتي تحتاج لعلاج ناجح و ا كيد. 16

17 عندما يكون هناك فرقا طفيفا بين الجرعة التي تو دي ا لى التا ثير العلاجي المو ثر, والجرعة التي تتجاوز حد السلامة. ا و في الحالة التي يكون فيها المنحني الذي يمثل العلاقة ما بين الجرعة الدواي ية و تا ثيرها المتوقع بشكل مستقيم. عندما تكون حركة الدواء قد تعرضت ا لى متغير معين, ا و ا لى امتصاص غير كامل, ا و متغير طردي, ا و عكسي غير منتظم. حيث يتمثل ذلك الجانب من الحركية الدواي ية التي يتحكم بها النظام الحيوي, بشكل رسم بياني لمنحني غير خطي, ا و ا ن يتم طرح الدواء قبل توزيعه داخل النظام الحيوي, ا و تعرضه ا لى التا ثير الا يضي السريع, الذي يتجاوز السبعين بالماي ة. الخواص الفيزياي ية / الكيماوية غير المحبذة, ويشمل ذلك على سبيل المثال الذوبان البطيء, عدم استقرار المادة الدواي ية, التغييرات المصاحبة للحالة شبه القلقة للمادة الدواي ية, ا و الامتصاص المحدود للمادة الذي يحدد من وصولها ا لى الهدف العلاجي. الدليل الملموس و الموثق للمشاكل المصاحبة لدواء معين, ا و مجموعة من الا دوية التي تتطابق مع بعضها البعض في بناي ها الكيماوي, ا و تراكيبها الصيدلانية. عندما تكون هناك نسبة عالية من المضافات مقارنة, بالمواد الفعالة. ب) المنتجات الصيدلانية التي لا تو خذ عن طريق الفم, والتي لا تحقن و يتم امتصاصها من قبل الجسم مثل التحاميل. ج) المستحضرات الصيدلانية التي تم تحويرها بشكل يضمن استمرار, وعدم توقف امتصاصها من قبل الجسم ا و النظام الحيوي. د) المستحضرات الصيدلانية ذات التركيبة المكونة من ا كثر من مادة فعالة واحدة و التي لها تا ثير على عموم الجسم ا و النظام الحيوي. في الحالات الا ربع المذكورة ا علاه يستخدم عادة المعدل الزمني لتركيز الدواء في بلازما الدم (التكافو الحيوي) كدليل قاطع على التا ثير و سلامة الاستخدام. 17

18 ب( ولن يكون مفهوم التكافو الحيوي مناسبا بالنسبة للمستحضرات الصيدلانية غير المتحللة, و التي لا تستخدم داخل الجسم, المنخرين, العينين, الجلد, ا ن يتم امتصاصها من قبل الجسم, ا و النظام الحيوي الطبية: مع المقارنة الدواء على الجسم, لا ثبات التكافو ( ا و النظام الحيوي (في تجويف الفم, الشرج ا و المهبل), والتي لا يكون الهدف من استخدامها ففي هذه الحالة تعتمد الدراسات الدراسات ذات العلاقة بجانب الحركية الدواي ية التي يفرضها ا و النظام الحيوي (ديناميكية الدواء), لا نجاز التا ثير المطلوب الدراسات التي تجرى خارج الجسم ا و النظام الحيوي. يمكن ا ن يقيم التكافو الحيوي باستخدام الدراسات التي تجرى لاختبار حل الدواء في السواي ل, و الا مثلة التي تعتبر فيها اختبارات التحليل مقبولة تشمل : ا ( ( المستحضرات التي لم يرد ذكرها في ا علاه. المستحضرات الصيدلانية المثيلة التي تحتوي على كميات ا خذين في الحسبان ا نه قد تم تصنيعها من قبل نفس المصنع, الصناعي حيث يجب ا ن تتحقق الا مور التالية: بجرع مختلفة. مختلفة من المادة الفعالة. وفي نفس الموقع ثبات المحتوى النوعي للمستحضرات ذات المادة الفعالة الواحدة, و لكن ثبات نفس النسبة بين المحتوى من المادة الفعالة, والمضافة الموجودة في المستحضرات ذات الجرعات المختلفة. القيام با جراء الدراسة المناسبة للتكافو, المستحضرات ذات الجرعات المختلفة ) والمواد غير الفعالة على الا قل في واحدة من عادة يتم انتقاء المستحضر ذي الجرعة العالية, ا لا في الحالات التي يتم انتقاء المستحضر ذي الجرعةالا دني والاقل لا سباب تتعلق بالسلامة). ( الحيوي في الحالة التي تكون فيها حركية الدواء (في الجانب الذي يفرضه النظام قد ا ثبتت زيادتها المطردة باستخدام طيف من الجرع العلاجية التي تبدا من الا قل ا لى الا على..

19 على الرغم من ا ن التعليقات المذكورة في ا علاه قد دارت حول متطلبات تسجيل المنتجات الصيدلانية متعددة المصادر ا لا ا نه من الجدير بالملاحظة ا ن اختبار التحلل في الوسط الماي ي الذي يجرى خارج النظام الحيوي يعتبر ا جراء ا مناسب ا لتوكيد النوعية الثابتة, وكفاءة المنتج في حالة وجود تغييرات طفيفة والتي يمكن ا ن تشمل : بعض ا جزاء التركيبة موقع المصنع. طريقة التصنيع. ا جهزة التصنيع. ا ن ا نواع و مدى الفحوص المختبرية المضافة تعتمد على حجم التغيير. فا ذا كان التغيير كبير ا يمكن ا ن يو دي ذلك ا لى تكوين مركب جديد و مختلف. في كل الا حوال فان التغييرات التي تطرا على المستحضرات الصيدلانية بعد التداول قد تو دي ا لى الحاجة لاختبارات مكثفة داخل, وخارج النظام الحيوي. ومن منطلق ما تقدم فان من مسي وليات القسم المختص با مور التسجيل ا ن يراجع كل حالة على انفراد قبل التوصية بنوع الدراسة المطلوبة لقياس التكافو. 3. اختبارات التكافو يجب ا ن تجرى دراسات التكافو الحيوي, والدراسات الخاصة بحركية الدواء ) في الجانب الذي يفرضه النظام الحيوي), والتقييمات الطبية حسب متطلبات, وثوابت منظمة الصحة العالمية. والتي تشمل ضوابط الممارسة الطبية الجيدة التي تطبق في التقييم الطبي, الممارسة الجيدة في التصنيع, والممارسة الجيدة في العمل المختبري. 1-3 اختبارات التكافو الحيوي في البشر. يتم تصميم الدراسات الخاصة بالتكافو الحيوي لدراسة ا داء مستحضر صيدلاني اختباري داخل الجسم, ا و النظام الحيوي بالمقارنة مع مستحضر صيدلاني مرجعي. 19

20 ا ن القيام بتصميم دراسة للتكافو الحيوي يتضمن ا عطاء جرعات المستحضر الصيدلاني المرجعي, والمستحضر الصيدلاني الاختباري على التوالي ا لى متطوعين بشرط ا ن: يفصل بين الجرعتين فترة زمنية مناسبة تساعد على تخليص النظام الحيوي من ا ثار الجرعة السابقة قبل ا عطاء الجرعة اللاحقة. يتم تجميع عينات من البول, والدم قبل المباشرة با عطاء الجرعة بفترة زمنية مناسبة ومن ثم يجرى تحليلها لمعرفة تركيز الدواء و/ا و واحد ا و ا كثر من نواتج التغيير الا يضي الذي تعرض له الدواء. ا ن ارتفاع ا و انخفاض مستوى هذا التركيز, سيوفر التصور التقريبي لكيفية ا طلاق المادة الدواي ية مع مرور الوقت داخل الجسم, ا و النظام الحيوي سواء كان ذلك من المستحضر الصيدلاني المثيل, ا و المستحضر المرجعي. وتستخدم المنحنيات البيانية للعلاقة بين التركيز, والزمن, المستقاة من النماذج المستخلصة من البول, والدم في القياسات الخاصة بالتكافو الحيوي. هذه القياسات بدورها تشمل: المساحة الواقعة تحت المنحني البياني للعلاقة, بين التركيز الدواي ي, الزمن, وتشمل ا يضا ا على تركيز. تحسب هذه القياسات في كل من الا شخاص المشتركين في الدراسة و تقارن القيم المستخلصة ا حصاي ي ا. والا ن نستعرض تفاصيل ما تقدم فيما يلي: 2-3 انتخاب الا شخاص المتطوعين في الا سس المعتمدة للاختيار: يجب ا ن تكون مجموعة الا شخاص المتطوعين متشابهة في الصفات قدر المستطاع. كما يجب ا ن تجرى الدراسة على متطوعين ا صحاء, كي يتم تقليص احتمال حدوث الاختلافات الناتجة من استخدام المستحضرات الصيدلانية والتي هي موضوع الدراسة, ومع وضع ضوابط واضحة المعالم للمتطوعين الذين يتم اختيارهم, ا و رفضهم. ويكون من المجدي ا ن تشمل الدراسة كلا الجنسين (ا خذين بنظر الاعتبار التا ثير السلبي الممكن حدوثه في الا ناث, وخصوص ا الخطر الذي يتعرض له الجنين في حالة النساء اللواتي يحصل لهن حمل ا ثناء الدراسة). 20

21 كما يجب ا ن تتراوح ا عمار المتطوعين ما بين سنة وا وزانهم ضمن المستوى المقبول و المثبت في جداول الحياة المعتمدة. يجب ا ن لا يكون المتطوعين من المدخنين. وفي حالة اشتراكهم يتم تثبيت ذلك في بيانات المعلومات. كما يجب ا ن لا يكون المتطوعين من الذين لهم سوابق في الا دمان على تناول الكحول, و العقاقير المخدرة. يجب تثبيت ا هلية المتطوعين لخوض التجربة من خلال تنفيذ الفحوص المختبرية, و مراجعة تاريخهم الطبي مع القيام بفحصهم. يجرى التحري الطبي الخاص قبل و ا ثناء الدراسة ا خذين, بعين الاعتبار التا ثير الدواي ي للعقار المستخدم. التصنيف الوراثي ومن الممكن ا ن يو خذ هذا الا مر بعين الاعتبار, ا ذا كان ذلك مهم ا لا غراض السلامة. المرضى, و المتطوعين الا صحاء ا ذا كان هناك احتمال لتعرض المتطوعين الا صحاء ا لى محذور دواي ي غير مرغوب به. (ربما لا نه قد يو دي ا لى تا ثيرات جانبية), فسيكون من الضروري في هذه الحالة ا ن يتم اللجوء ا لى المرضى الذين هم تحت العلاج بد لا من المتطوعين الا صحاء, على ا ن يكون هذا التغيير مبرر ا من قبل المشرف على الدراسة. متابعة الحالة الصحية للمتطوعين ا ثناء ا جراء الدراسة يجب متابعة الحالة الصحية للمتطوعين. وذلك كي يتم اتخاذ الا جراءات اللازمة في حالة تعرضهم للتا ثيرات الجانبية, التسمم, ا و نشوء ا ية حالة مرضية منشي ها العقار الذي تتم دراسته مع وجود تسجيل لهذه الاحتمالات في حال وقوعها. ومن الضروري ا ن تكون هناك متابعة طبية قبل, ا ثناء, و بعد ا جراء الدراسة. على ا ن يكون المشرف على هذه المتابعة طبيب ا متخصص ا, و مرخص ا لا جراء الدراسة المطلوبة. 21

22 3-3 التصميم العام للدراسة يجب ا ن يتم تصميم الدراسة لا نجازها في ظروف اختباريه وتخفيف التغييرات المتوقعة في المتطوع ا و بين المتطوعين. تساعد على اختزال, لتفادي الا خطاء في النتاي ج. و يجب ا ن تتحقق الحالة النموذجية لا همية ذلك في الحد من حجم المتغيرات التي ليس لها علاقة بالمستحضرات الصيدلانية موضع الدراسة. تنظيم فيها يتم التمارين الرياضية, وجبات الطعام, شرب السواي ل, وضع الجسم, التحديد من تناول الكحول, الكافي ين, بعض عصاي ر الا ثمار, الا دوية الا خرى بعد ا و خلال الدراسة. ويكون تصميم دراسة التكافو الحيوي ا كثر شيوع ا ) و يجرى في متطوعين تم انتخابهم بصورة عشواي ية), ويتصف بتثبيت فترة زمنية تساعد على تخليص الجسم, ا و النظام الحيوي من المادة الدواي ية, المادة. في المستحضر الصيدلاني الا صيل الحاوي على نفس مع كل ما تقدم يجب ا ن يعتمد تصميم دراسات التكافو الحيوي على نوع الدواء حيث ا ن هناك حالات خاصة تتم فيها دراسة بعض الا دوية التي تتميز با نها قلقة, وعرضة للتغيير السريع, ا و ا ن يكون لها نصف حياة طويل فبن اء عليه يكون من المفيد ا ن يو خذ بعين الاعتبار ا ن تكون الفترة الزمنية اللازمة لتخليص النظام الحيوي كلي ة من المادة الدواي ية, بين تنفيذ التجربة العلاجية, باستخدام المستحضر المثيل, و المستحضر الا صيل: خمسة ا ضعاف النصف الحياتي النهاي ي للمادة الدواي ية في الجسم. ا لا ا ن هناك استثناءات يتم فيها تمديد هذه الفترة الزمنية الواقعة ما بين حالتي ا عطاء الجرعات خصوصا, في حالة نواتج التغيير الا يضي الفعالة, ذات نصف العمر الطويل, و كذلك في حالات ا خرى. كما يجب ا ن يتم تثبيت ظروف تجريع المستحضر الصيدلاني لكي تتم في وقت معين من اليوم و بحجم معين للساي ل( 150 مل عادة) مع الامتناع عن تناول الطعام. 4-3 عناصر التقييم 22

23 في الدراسات الخاصة بالا تاحة الحيوية يتم تقييم مدى, وزمن الامتصاص من خلال الشكل, و المساحة الواقعة تحت المنحني الذي يمثل العلاقة بين التركيز في البلازما, والوقت, و وكذلك الشكل البياني الذي يمثل طرح الدواء عن طريق الكلية, ومعدله الزمني. كما يجب ا ن يتم اختيار ا وقات ا خذ النماذج كي يكون شكل العلاقة بين الوقت, والتركيز, واضح ا ليساعد على القيام باحتساب قيم العناصر ذات العلاقة. وتعتبر المساحة الواقعة تحت المنحني, وا على تركيز يمكن ا ن يصله, ا كثر العناصر ا همية في تقييم التكافو الحيوي. فض لا عن ذلك فهناك عناصر ا خرى يكون حساب قيمتها مفيد ا مثل النتاي ج المستقاة من طرح المادة الدواي ية, ا و نواتج ا يضها عن طريق البول (راجع النسخة الا نكليزية من هذا التقرير). 5-3 بعض الاعتبارات المضافة و الخاصة بالا دوية "المعقدة" ا ن للا دوية من هذا النوع تا ثيرات دواي ية غير مقبولة, عند استخدامها في المتطوعين. حيث ا نها على سبيل المثال قد تو دي ا لى تا ثيرات سمية و هذا سيدعو ا لى دراسات متقاطعة في المرضى, ا و دراسات تحتاج في تصميمها ا لى الاستعانة بمجموعة ا ضافية من المرضى لا غراض المقارنة. والا دوية التي يكون نصف حياتها طوي لا تحتاج ا لى تصميم ا خر موازي, ا و استخدام بيانات محددة تتمثل في المساحة الواقعة تحت المنحني (شرط ا ن يشمل ذلك طور الامتصاص) ا و تصميم دراسة تستخدم فيها عدة جرعات. بالنسبة للا دوية التي يكون فيها المعدل الزمني لدخول الدورة الدموية مهم ا تفرض الحاجة اللجوء لجمع نماذج ا ضافية ا ثناء الفترة الزمنية التي يكون فيها تركيز المادة الدواي ية داخل الدورة الدموية في ا قصاه. يمكن للدراسات التي تستخدم فيها جرع متعددة ا ن تكون ذات فاي دة في تقييم التكافو الحيوي في الحالات التالية : المواد الدواي ية التي تتميز بحركية دواي ية تتمثل في رسم بياني مستقيم (ويتضمن ذلك الالتحام المشبع ما بين هذه الا دوية و بروتين البلازما) 23

24 الحالات التي تتسم بانخفاض الحساسية في التحليل, وغير كافية لتغطية كل المساحة الواقعة تحت المنحني البياني. وجود عدة تراكيب للمادة الدواي ية, ا ذا كانت نسبة تراكيز المواد الدواي ية في البلازما ذات ا همية. الا شكال الصيدلانية التي تتميز با طلاق منظم للمادة الدواي ية. الا دوية التي تتميز بعدم استقرارها. 6-3 عدد المتطوعين يتم تحديد عدد المتطوعين لدراسة التكافو الحيوي بالاعتماد على القيمة المتغيرة للخطا, و المتعلقة بعدة ضوابط ا ولية (حيث يتم تقدير ذلك من تجربة ا ولية, من دراسات سابقة, ا و من النتاي ج المنشورة) ا ستناد ا على المستوى المطلوب للفرق المثبت ا حصاي ي ا, ا و من خلال الحيود عن مواصفات المستحضر الصيدلاني المرجعي المستخدم في الدراسة مع التا كد من السلامة في استخدامه و تا ثيره. في معظم الحالات تكون الحاجة ا لى متطوعا ضرورية حسب المصادر. المنتجات البحثية يجب ا ن تتطابق عينات المنتجات الاختبارية المستخدمة في دراسات التكافو الحيوي(المطلوبة لا غراض التسجيل) مع المنتج الصيدلاني التجاري. بالا ضافة ا لى المحتوى و المواصفات النوعية. كما يجب ا ن تتطابق طرق التصنيع في العمليات الا نتاجية الروتينية. حيث تو خذ العينات من الوجبات المنتجة على مستوى صناعي. و في حالة عدم وجود الا مكانية للقيام بذلك تو خذ العينات من وجبات ا نتاجية صغيرة, و تجريبية بشرط ا ن لا تقل عن %10 من الكمية الكلية للوجبة. 24

25 % ومن المستحسن ا ن يتم التا كد من الفعالية الدواي ية, و مواصفات التحليل للمستحضر الاختباري, و المرجعي قبل البدء في دراسة التكافو. على ا ن لا يكون الاختلاف في محتوى المادة الفعالة بين المستحضرين ا كثر من %5. وا ذا كان هناك حيود في الفعالية الدواي ية للمادة الفعالة في المستحضر المرجعي با كثر من 5 يمكن استغلال هذا الفرق فيما بعد لقياس الا تاحة الحيوية بغرض التعجيل في المقارنات بين المستحضر الاختباري, و المرجعي. 7-3 الدراسات الخاصة بنواتج الا يض ا ن استخدام النتاي ج الناشي ة من الا يض لدراسات التكافو الحيوي يحتاج ا لى التمعن. وبصورة عامة فان تقييم التكافو الحيوي يعتمد على قياس تركيز المادة الفعالة دواي يا, ا و نواتجها الا يضية الفعالة ا ن وجدت. و ا ذا كان قياس المادة الفعالة مستحيلا فيمكن اللجوء ا لى قياس الناتج الا يضي. بحيث يكون قياس تراكيز النواتج الا يضية ا ساسي ا ا ذا كانت المادة الفعالة من النوع الذي تعتمد فعاليته الدواي ية على تحوله ا يضيا. وا ذا تم قياس المعدل الزمني للطرح عن طريق البول يكون الناتج الحسابي المستحصل ممث لا لجزء ري يسي من الجرعة المعطاة في حين ا ن قياس كمية الناتج الا يضي الفعال مقبول عادة ا ما قياس الناتج الا يضي غير الفعال فهو غير مبرر في معظم الا حيان. دقيقة, ذات كفاءة, 8-3 تقييم طرق التحليل الاختباري يجب ا ن تكون جميع طرق التحليل الاختباري مقيمة, موثقة, وحساسة. حيث ا ن المعلومات الخاصة بثباتية المادة الفعالة و/ا و ناتجها الا يضي في العينة شرط مسبق للحصول على نتاي ج رصينة. وا دناه بعض النقاط المهمة: يشمل التقييم مرحلة ما قبل الدراسة, وا ثناء الدراسة. 25

26 يجب ا ن يغطي التقييم الاستخدام المطلوب لطرق التحليل. يجب ا ن يكون مدى التعيير مناسب ا لدراسة العينات. ا ذا كان لابد من استخدام طريقة التحليل في ا كثر من موقع يجب تقييم كل موقع, و تثبيت نتاي ج المقارنة بين المواقع المختلفة. بالنسبة لطريقة التحليل قليلة الاستخدام فستحتاج ا لى ا جراء التقييم الكافي لبيان ا نها قد نفذت حسب السياقات الا صلية لطرق الاختبار. توثيق الدراسة الخاصة با عادة التقييم, وعلى ا ن يتم ا رفاقها مع تقرير الدراسة. عدم استخدام طريقتين ا و ا كثر لتحليل العينات باستخدام نفس الحدود المعيارية. ا ذا كان لابد من مقارنة دراسات مختلفة بحيث كانت العينات من هذه الدراسات المختلفة قد تم تحليلها, باستخدام طرق مختلفة, و كانت هذه الطرق تغطي حدود متشابهة من التراكيز في هذه الحالة يستحسن ا جراء تقييم مقارنة لهذه الطرق. كما يجب حفظ كميات كافية من العينات الما خوذة من كل وجبات المستحضرات الصيدلانية, مع الاحتفاظ بنتاي ج تحليلها, ومواصفاتها ولا غراض مرجعية. على ا ن تكون ظروف حفظها مناسبة و حسب الشروط المثبتة. في حالة الحاجة يمكن ا ن تطلب العينات المحفوظة من قبل السلطات المسي ولة لا عادة تقييمها. 9-3 التحليل الا حصاي ي و ضوابط القبول (نظرة عامة) ا ن الاهتمام الا ولي في تقييم التكافو الحيوي هو لتحديد احتمال تعرض التكافو ا لى تفسيرات خاطي ة.و مع ذلك فهذا الاحتمال هو ما ترغب بمعرفته الجهات المسي ولة عن تنظيم ا مور الدواء. هناك مجموعة من الطرق الا حصاي ية يمكن استخدامها في التقييم. لذا يجب تحديد النوع المستخدم من الطرق الا حصاي ية قبل البدء بتجميع البيانات. على ا ن تقود هذه الطرق ا لى قرار يو شر الى تطابق المستحضرين (المثيل و الا صيل). 26

27 حيث يجب تحليل نتاي ج التراكيز, ا و القيم ذات العلاقة بالتراكيز. فعلى سبيل المثال المساحة المحصورة تحت المنحني البياني, وا على تركيز تصله المادة الدواي ية, تحول هذه القيم لوغارتميا, فيما عدا الفترة الزمنية التي يكون فيها التركيز با على مستوياته, ففي هذه الحالة لا توجد حاجة لتحويل هذه القيم لوغارتميا. على ا ن يتم اللجوء ا لى الدراسات الا حصاي ية الوصفية بالنسبة لطول الفترة الزمنية, التي يكون فيها تركيز المادة الدواي ية با على مستوياته, مثل: استخدام الوسيط بد لا من المعدل. كما ا ن تصميم الدراسة الا حصاي ية و طريقة تحليلها, يجب ا ن يو خذ فيه بعين الاعتبار, ا مكانية التحقق من وجود اختلافات في التراكيب الصيدلانية. ويشمل هذا ا يض ا تا ثيرات الفترة الزمنية, لتسلسل انتقال التا ثيرات, و مدى تجانس الاختلاف. مع ضرورة مراجعة المشاهدات, وتا ثيرها على النتاي ج, والتفتيش عن تفسيرات طبية, ا و ما له علاقة بالحركية الدواي ية, التي يفرضها الجسم ا و النظام الحيوي. حدود القبول : فيما يتعلق بالمساحة الموجودة تحت المنحني البياني يجب ا ن يكون %90 من مو شر الثقة الا حصاي ي داخل معدلات القبول, والتي تتراوح بين % بالنسبة للا دوية التي تتميز بمدى علاجي ضيق. وتحتاج حدود القبول ا لى قيمة المساحة التي تقع تحت المنحني البياني ا ن تكون ا صغر و هذا الا مر يجب ا ن يكون مبرر ا من وجهة النظر الطبية. حيث لا يمثل ا على تركيز تصله المادة الفعالة المعدل الزمني للامتصاص في كثير من الحالات. و مع ذلك لا يوجد ا فضل من هذه القيمة من بين القيم التي تعتمد على التراكيز كمعيار قياسي. وبالا ضافة ا لى ما تقدم فان حدود القبول لهذه القيمة كمعيار ا وسع من قيمة المساحة التي تقع تحت المنحني البياني توثيق النتاي ج يجب ا ن يشمل التقرير الخاص بالتكافو الحيوي التوثيق الكامل للبروتوكول, طريقة التصرف, والتقييم. حيث يجب ا ن تتناسب مع قواعد الممارسة الطبية الجيدة. كما 27

28 يجب على المسي ولين عن التقييم القيام بالتوقيع على الجزء من التحليل الذي قاموا با نجازه يجب ا ن تذكر ا سماء, وا رقام وجبات المستحضرات الصيدلانية المستخدمة في الدراسة, و يشمل هذا مكوناتها ا يض ا. ويجب ا ن يرفق التقرير الخاص بالتقييم التحليلي, على ا ن ترفق نتاي ج الدراسة, التي تجرى خارج النظام الحيوي, و الجسم (اختبارات التحليل). بالا ضافة ا لى ما سبق يجب على المتقدم لتسجيل المستحضر الصيدلاني ا ن يوفر شهادة موقعة تثبت فيها هوية المنتج التجريبي. على ا ن تكون جميع النتاي ج واضحة, يشمل ذلك طريقة حساب القيم (مثل: المساحة تحت المنحني البياني). كما يجب ا ن تكون شطب النتاي ج مبررا. وا ذا تم حساب النتاي ج باستخدام طريقة قياسية: يجب ا ن تبرر الا خيرة, و يشمل ذلك ا يضا الطريقة الحاسوبية المستخدمة. ومن ثم ترسم البيانات التي تمثل المعدل الزمني لتركيز الدواء في البلازما. على ورق بياني اعتيادي, ا و ورق بياني لوغارتمي. وبعد ذلك تجمع كل القيم, والنتاي ج المستحصلة من المتطوعين في الدراسة ويشمل ذلك الذين تركوا برنامج الدراسة. مع ضرورة توثيق جميع حالات الا شخاص المتطوعين في الدراسة ممن تركوا البرنامج, ا و انسحبوا منه. كما يجب ا ن تتوفر نتاي ج الاختبار التي ا جريت على عينات تمثل المستحضر, على ا ن يكون التقرير الا حصاي ي مفص لا بوضوح. كي يسمح با عادة ا جراء التحليلات الا حصاي ية ا ذا دعت الضرورة لذلك. وفي حالة انحراف الطرق الا حصاي ية عن تلك التي تم تطبيقها في البروتوكول الخاص بالتقييم يجب كتابة الا سباب التي ا دت ا لى ذلك اختيار المستحضر المرجعي. يعتبر المنتج الصيدلاني المبتكر عادة بمقام المستحضر المرجعي الذي يستخدم لا غراض المقارنة مع المستحضرات الصيدلانية المثيلة. وذلك لا ن نوعيته قد تم 28

29 تقييمها. حيث يشمل تا ثيره الدواي ي, و سلامة استخدامه من خلال التقييمات الطبية التي ا جريت عليه. و برنامج متابعته بعد التداول و مع ذلك فليس هناك اتفاق عالمي على ما يجب تثبيته للمستحضرات المرجعية حيث يتم انتخابها على مستوى الدولة المعنية من قبل مسي ولي التسجيل الذين يا خذون في اعتبارهم ا كثر المستحضرات تداو لا في العالم, ا و ا ول منتج من ذلك النوع الذي سبق و ا ن سجل في السوق الصيدلاني لتلك الدولة, والاحتمال وارد في ا مكانية: حدوث اختلاف بين المستحضرات المرجعية من نفس النوع والتي سبق وا ن سجلت في بلدان مختلفة. لذا يجب ا ن يتم التركيز على جدوى تطوير مواد مرجعية على مستوى العالم من خلال التعاون بين الهيي ات التي تمثل الصناعة الصيدلانية, الا طراف المعنية الا خرى في تهيي ة ا دامة و ضمان القبول الدولي لنظام من المراجع القياسية للمستحضرات الصيدلانية, التي تتمتع بصفات مثبتة في الجانب الذي يخص الا تاحة الحيوية..4 الدراسات الخاصة بحركة الدواء و تا ثيره في داخل النظام الحيوي(ديناميكية الدواء ( يمكن استغلال القياسات الخاصة بحركة الدواء و تا ثيره داخل النظام الحيوي (ديناميكية الدواء) في تقييم التكافو الحيوي ما بين مستحضرين صيدلانيين تكون هذه الدراسات مهمة في حالة عدم دقة, وحساسية التحلل الكمي للدواء و/ا و ناتجه الا يضي في البلازما ا و البول بالا ضافة ا لى ما تقدم تصبح الدراسات الخاصة بحركة الدواء و تا ثيره داخل النظام الحيوي في البشر مطلوبة ا ذا لم تتمكن قياسات تراكيز الدواء من توضيح تا ثيره, وسلامته في الاستخدام. على سبيل المثال المنتجات التي تستخدم في علاج الجلد, والتي لا تمتص, و غير قابلة للنفاذ ا لى الدورة الدموية. ا ذا كان لابد من استخدام الدراسات الخاصة بحركة الدواء و تا ثيره في داخل النظام الحيوي فيجب ا جراو ها بصورة مكثفة, ا سوة بدراسات التكافو الحيوي ا خذين بعين الاعتبار تطبيق شروط الممارسة الطبية الجيدة, على ا ن تنفذ المتطلبات المذكورة ا دناه عند تصميم, و ا جراء التقييم لنتاي ج الدراسة التي توظف لا ثبات حالة التكافو من خلال 29

30 حساب الاستجابة, التي يسببها الدواء, والتي تنتج من حركته في داخل النظام الحيوي و تا ثيره عليه. يجب ا ن تكون الاستجابة التي سببها الدواء قابلة للتقييم, بشكل تا ثير دواي ي, ا و علاجي, يثبت ما قد سجل سابقا من تا ثير دواي ي وسلامة استخدام. يجب ا ن تقيم الطريقة المستخدمة من ناحيتي الدقة و الكفاءة. يجب ا ن لا ينتج من استخدام المستحضر الخاضع للتقييم, والمستحضر المرجعي ا قصى تا ثير خلال الدراسة. لا ن ذلك يحول دون السماح بالمقارنة بين التراكيب الصيدلانية, التي تعطى بجرعات قصوى ا و شبه قصوى. فالبحث في العلاقات ما بين الجرعة, والتا ثير يمكن ا ن يكون جزءا ضروريا في تصميم الدراسة. مصاحبة للتجربة الطبية, يجب ا ن يتم الحساب الكمي لمدى الاستجابة للعلاج, استخدم من جرعات دواي ية و مناسب, في ظروف كونها تتميز بعدم معرفة المريض, والطبيب المعالج بما على ا ن يكون التقييم قابلا للتسجيل بواسطة جهاز مع ا مكانية ا عادته عدة مرات لتوفير سجل لمجموعة التا ثيرات الدواي ية الحاصلة. والتي يمكن ا ن تكون بدي لا للقيم الخاصة بتراكيز الدواء في البلازما. وفي الحالات التي لا يمكن فيها تحقيق ذلك يتم الاعتماد على معايير منظورة. و في حالات ا خرى عندما تكون النتاي ج مقتصرة على التقييم النوعي يكون الاعتماد على التحليل الا حصاي ي. يجب ا ن يتم الاستغناء عن المتطوعين الذين لم يستجيبوا للعلاج وذلك بعد ا جراء تجربة استطلاعية للمشتركين في الدراسة. على ا ن يتضمن بروتوكول الدراسة الضوابط التي تساعد على التمييز ما بين المستجيبين و غير المستجيبين. في الحالات التي يمكن ا ن يسجل فيها تا ثير معين للمستحضر غير الفعال(لكونه غير حاوي على المادة الدواي ية). يجب ا ن يو خذ ذلك بعين الاعتبار عند 30

31 تصميم الدراسة الخاصة بالمقارنة ما بين المستحضرات الصيدلانية, حيث تضاف مرحلة ثالثة يستخدم فيها المستحضر غير الفعال. يجب ا ن تو خذ بعين الاعتبار المعلومات الخاصة بالمرض حيث ا ن من الضروري ا ن يكون هناك اطلاع على ا قل ما يمكن من الظروف الا ساسية لتحقيق الفاي دة المرجوة. في حالة عدم وجود ا مكانية في تطبيق التصميم الذي يتصف بالمقارنة التقاطعية, (يتضمن علاج المريض فيها استخدام جرع مختلفة مع المقارنة في حجم الاستجابة). يتم اللجوء ا لى مجموعة موازية من المرضى في تصميم ا خر لا غراض المقارنة. في الدراسات التي يتم فيها تسجيل مجموعة من المتغيرات يمكن وصف المسار الزمني لشدة تا ثير الدواء بنفس الطريقة التي يتم فيها قياس التركيز المختلفة في البلازما. يمكن استنباط العناصر التي تصف المساحة الواقعة تحت المنحني البياني الذي يعكس العلاقة ما بين التا ثير الدواي ي, و الزمن, و كذلك الاستجابة القصوى و زمنها. ا ن الاعتبارات الا حصاي ية التي تستخدم في تقييم نتاي ج الدراسة تتطابق في المبدا مع تلك المستخدمة في دراسات التكافو الحيوي. في كل الا حوال فان تصحيح الحالة غير الطردية بين الجرعة, والمساحة الواقعة تحت المنحنى البياني الذي يمثل العلاقة بين التا ثير, و الزمن يمكن ا ن يتم على ا ساس الحصيلة الناتجة عن دراسة حدود تا ثير الجرعات المختلفة كما جاء في ا علاه و عليه يجب تثبيت الملاحظة التي تقول با ن تطبيق حدود قبول النتاي ج في تقييم التكافو الحيوي تعتبر حالة غير مناسبة في معظم الحالات. حيث يجب ا ن تتم دراسة كل حالة على حدة مع وصفها في البروتوكول ذو العلاقة. 5. التجارب الطبية لقد ثبت في عدة حالات ا ن البيانات الخاصة بالعلاقة ما بين تركيز الدواء في البلازما, و الوقت غير مناسبة لتقييم التكافو بين مستحضرين. ما تقدم ينطبق ا يضا عندما لا 31

32 تتوفر الامكانية على انجاز الدراسات الخاصة بحركة الدواء, و تا ثيره في داخل النظام الحيوي (ديناميكية الدواء) بسبب عدم القدرة على قياس العناصر الخاصة بذلك. في مثل هذه الحالات يجب ا جراء التجربة الطبية لا ثبات التكافو ما بين هذين المستحضرين. في كل الا حوال ا ذا تم الاتفاق على ا جراء التقييم الطبي للبرهنة على تحقيق التكافو, تعتمد نفس المباديء الا حصاي ية التي استخدمت في التكافو الحيوي. وعدد المرضى المشمولين في الدراسة سيعتمد على الاختلاف في عناصر الهدف, ومديات القبول. وهو عادة ا كثر بكثير من عدد المتطوعين في دراسات التكافو الحيوي. ا دناه قاي مة بالفقرات المهمة التي تحتاج ا لى توضيح مبرر في البروتوكول الذي سيكتب. ا ن الا مور ذات العلاقة بالطرق المستخدمة في ا ثبات التكافو بين المستحضرات الصيدلانية من خلال التقييم الطبي في المرضى, وتثبيت الحسم العلاجي لهم لم تتم مناقشتها بالتفصيل مثلما جرى في حالة التكافو الحيوي. ومع ذلك يمكن التعرف على هذه الخطوات التي تحتاج ا لى وصف تفصيلي في البروتوكول. ا ) يجب التعرف على العناصر المستهدفة التي تمثل عوامل الحسم العلاجي, و التي تعتمد لتحديد بداية الاستجابة للتا ثير الدواي ي. ب) يجب وصف حجم, ومدى القبول بالنتاي ج العلاجية من خلال دراسة كل حالة على حدة. ا خذين بعين الاعتبار الظروف الطبية المعينة. و تشمل هذه مراحل تطور المرض, و تا ثير العلاجات المتوفرة, والهدف المثبت بالمقارنة مع دراسات التكافو الحيوي ) التي تطبق فيها شروط القبول بالنتاي ج). ت) استخدام نفس الطريقة الا حصاي ية في دراسة النتاي ج حيث سيكون الاهتمام مركزا على تحديد, فيما اذا كان المستحضر التجريبي ا قل تا ثير ا, من المستحضر الصيدلاني المرجعي, وتطبيق الطريقة الا حصاي ية الا مثل في تحديد تا ثير الدواء و سلامة استخدامه. 32

33 ث) يجب الاستعانة بالجانب التجريبي الذي يفتقد لوجود المادة الفعالة ا ينما كان ذلك مناسب ا. في بعض الحالات يكون من المناسب ا ن تشتمل التقييمات النهاي ية التي تستخدم لا غراض المقارنة على الدلالات التي تو كد سلامة الدواء. 6. الدراسات التي تجرى خارج النظام الحيوي و الخاصة بالتحليل. تكون الدراسات المذكورة ا علاه مفيدة في توثيق التكافو بين مستحضرين (من نوع متعدد المصادر). ونظرا للمحددات المرتبطة باستخدام طريقة التحلل, خارج النظام الحيوي, في توثيق التكافو وسيكون استخدام هذه التقنية في ا ضيق الحدود و بناء ا عليه لن تطبق طريقة التحلل خارج النظام الحيوي كوسيلة ا ساسية منتقاه, في تقييم التكافو في حالة الا دوية التي كانت تقع ضمن المستحضرات الصيدلانية التي تم ذكرها: في النقطة و التي تشمل (ا ) ا لى (د). كما يجب حصر استخدام طريقة التحلل خارج النظام الحيوي للمستحضرات الصيدلانية سريعة الذوبان. ومن الممكن تخمين حالة التكافو داخل النظام الحيوي عندما يكون كل من المستحضر الصيدلاني التجريبي, و المستحضر المرجعي سريعي الذوبان ((> %80 في 15 دقيقة). حيث ا ن اعتماد المستحضرات متعددة المصادر التي تستخدم طرق التحلل خارج النظام الحيوي للمقارنة فيما بينها, يعتمد على استنباط مجموعة النتاي ج البيانية المستقاة, من تلك الدراسات. بد لا من اعتماد النتيجة الواحدة المستحصلة من اختبارات التحلل تحت ظروف مختلفة, باستخدام عدد من الا وساط الماي ية. وتعتبر اختبارات التحلل خارج النظام الحيوي مهمة في تطوير المنتج, ولا ثبات استقرار نوعية الوجبات المنتجة بعد ا ن تطلق للتسويق و كذلك فان نتاي ج اختبار التحلل خارج النظام الحيوي تستخدم ا يضا لاختبار المواصفات المطلوبة في الشكل الصيدلاني, لتقيس ثبات المعدل الزمني لانطلاقه داخل النظام الحيوي. 33

34 على ا ن يتم لا غراض التخويل بالتداول: ا ) تسجيل البيانات المذكورة ا دناه, 34 ويتم تضمينها في التوثيق المطلوب نتاي ج التحلل الماي ي لا غراض مقارنة المستحضر الصيدلاني تحت الدراسة, والمستحضر المرجعي, بعد مرور الفترة الزمنية المناسبة لا جراء التجربة. النماذج في ثلاث فترات زمنية مختلفة على الا قل). ب) يجب تسجيل النتاي ج التي تمت ملاحظتها. التغيير الحاصل (الحيود القياسي النسبي). والقيم الخاصة بكل تجربة, (تو خذ ومدى 7. التغييرات ذات الا همية الطبية في دراسة الا تاحة الحيوية و التي تو دي ا لى عدم اعتماد المنتج. لا يمكن ا ن يتم استبدال المستحضر الصيدلاني المتداول عندما تكون الا تاحة الحيوية للتركيبة الجديدة خارج الحدود المقبولة و لا يمنح التخويل لا غراض التداول في الحالات التي تكون فيها الا تاحة الحيوية للتركيبة الصيدلانية دون مستوى التا ثير الدواي ي المطلوب كما ا نه في نفس الوقت يمكن ا ن يحجب ذلك التخويل عندما تكون الا تاحة الحيوية للتركيبة ا كبر بكثير من الحد المقبول لا ن ذلك يمكن ا ن يو ثر على سلامة استخدام الدواء. ا ما بالنسبة للحالة الا خيرة يمكن ا ن تكون الخيارات كالتالي: ا ن يكون الشكل الصيدلاني الجديد متكافيء حيوي ا مع المستحضر المسوق في حالة ا عادة تركيبه. وعلى هذا الا ساس يتم قبوله كبديل لذلك المستحضر, وفي نفس الوقت لا يمكن ا ن تكون تلك الحالة المثالية باعتبار ا ن الا شكال الصيدلانية للجرعة يمكن ا ن تو دي ا لى ا تاحة حيوية منخفضة مع التباين في الا داء. عندما تختزل كمية المادة الفعالة في الشكل الصيدلاني الجديد و ذلك للسماح بقبول الزيادة الحاصلة في الا تاحة الحيوية للشكل الصيدلاني الجديد و المطور. ما تقدم يمكن ا ن يدعم بالبيانات المستقاة من التجربة الطبية. ولا يمكن ا ن يسمح باستخدام هذا المستحضر كبديل للمستحضر الصيدلاني المتداول و يمكن ا ن يوظف كمستحضر مرجعي للمستحضرات الصيدلانية المنتجة مستقب لا و يجب ا ن يكون اسم

35 المستحضر الصيدلاني الجديد مختلف ا عن ا سماء المستحضرات الصيدلانية المعتمدة الا خرى. ملاحظة: راجع المراجع في النسخة الا نكليزية 35

36 36

37 Table of contents Foreword by His Excellency, The Minister for Health 3 Introduction by Dr. Easa bin Jakka Al Mansoori, Director of Drug Control 4 Acknowledgements 5 Glossary 6 1. Regulatory assessment of interchangeable multisource pharmaceutical products Multisource products and interchangeability Technical data for regulatory assessment Product information and promotion Equivalence studies needed for marketing authorisation Documentation of equivalence for marketing authorisation When equivalence studies are not necessary When equivalence studies are necessary and types of studies 12 required 37

38 2.3.1 In vivo studies In vitro studies Tests for equivalence Bioequivalence studies in humans Selection of subjects General study design Parameters to be assessed Additional considerations for complicated drugs Number of subjects Study of metabolites Validation of analytical test methods Statistical analysis and acceptance criteria Reporting of results Choice of reference product Pharmacodynamic studies 5. Clinical trials 6. In vitro dissolution studies 7. Clinically important variations in bioavailability leading to non-approval of the product References 29 38

39 Thanks to the work of the Department of Drug control at the Ministry of Health, citizens and residents of the UAE are assured of good quality medicine in the many pharmacies. Generic medicines benefit the patient as they stimulate competition among suppliers. The use of generic medicines has been shown to be an effective way of making medicine available at a lower cost. Before the ministry can approve a generic medicine the company is required to provide detailed evidence that their product is expected to be equally safe and effective to the original product. These guidelines describe those data requirements and the rigorous analysis that our drug registration experts make of the data. These guidelines are based upon the very latest international opinion and are augmented by the rich experience of the UAE Drug Control authorities. This should encourage companies to register generic medicines in the UAE that meet only the highest international standards. They should reassure the public that we only approve medicines that meet international standards of quality and that a generic drug on sale in the UAE has been proven to be equivalent to the original medicine. I congratulate the Drug Control department on their policy of communicating the required standards clearly and concisely. Hamad Abdul Rahman Al-Madfa Minister of Health 39

40 Generic medicines are a vital part of the pharmaceutical market in the region. They sustain a flourishing regional pharmaceutical industry and provide consumers with low cost versions of established, effective medicines. For these medicines to be safe and effective it is important to demonstrate that they can be used interchangeably with the original medicine. There is international consensus on the methodology to be used when demonstrating interchangeability and these are described in the U.A.E guidelines for interchangeability testing. The information and guidelines included here are sufficient to encompass a wide variety of different practical scientific situations and the types of medicine used in the UAE. These guidelines provide technical guidance to MOH staff and to drug manufacturers on how proof of interchangeability can be provided. It also creates awareness that in some instances failure to assure interchangeability can prejudice the health and safety of patients. Dr. Easa bin Jakka Al Mansoori Director of Drug Control 40

41 Acknowledgement Many international guidelines are available on the subject of interchangeability, or bioequivalence as it is technically called. The guidelines produced by the WHO, EMEA, USFDA and ICH provide excellent information and the most relevant parts of these documents have been used in this document 1. These guidelines have been compiled and reviewed by a technical committee chaired by Dr. Easa bin Jakka Al Mansoori, Director of the department of Drug Control and consisting of the following Drug Control personnel whose hard work and professionalism have made these guidelines possible. Dr. Fatima Ali Al Braiki Dr. Khalid Ibrahim Dr. Michael Fahey Dr. Ehab Abu Eida Dr. Fadel Jelad Dr. Khalil Shawan Dr. Haider El Khair Dr. Mahasin Abdulla 1 See the References section (Page 29) for a full list of references 41

42 Glossary Definitions given below apply specifically to the terms used in this guide. They may have different meanings in other contexts. bioavailability The rate and extent of availability of an active drug ingredient from a dosage form as determined by its concentration/time curve in the systemic circulation or by its excretion in urine. bioequivalence Two pharmaceutical products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent and their bioavailabilities (rate and extent of availability) after administration in the same molar dose are similar to such a degree that their effects, can be expected to be essentially the same. dosage form The form of the completed pharmaceutical product, e.g., tablet, capsule, elixir, injection, suppository. therapeutic equivalence Two pharmaceutical products are therapeutically equivalent if they are pharmaceutically equivalent and after administration in the same molar dose their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same as can be derived from appropriate studies (bioequivalence, pharmacodynamic, clinical or in vitro studies). generic product The term "generic product" has somewhat different meanings in different situations and in this document use of the term is avoided as much as possible, and the term "multisource pharmaceutical product" (see definition below) has been applied. Generic products may be marketed either under the nonproprietary approved name or under a new brand (proprietary) name. They may sometimes be marketed in dosage forms and/or strengths different from those of the innovator 42

43 products. However, where the term "generic product" had to be used in this document it means a pharmaceutical product, usually intended to be interchangeable with the innovator product, which is usually manufactured without a licence from the innovator company and marketed after expiry of patent or other exclusivity rights. innovator pharmaceutical product Generally, the innovator pharmaceutical product is that which was first authorized for marketing, (normally as a patented drug) on the basis of documentation of efficacy, safety and quality (according to contemporary requirements). When drugs have been available for many years, it may not be possible to identify an innovator pharmaceutical product. interchangeable pharmaceutical product An interchangeable pharmaceutical product is one that is therapeutically equivalent to a reference product. multisource pharmaceutical products Multisource pharmaceutical products are pharmaceutically equivalent products that may or may not be therapeutically equivalent. Multisource pharmaceutical products that are therapeutically equivalent are interchangeable. pharmaceutical equivalence Products are pharmaceutical equivalents if they contain the same amount of the same active substance(s) in the same dosage form that meet the same or comparable standards and are intended to be administered by the same route. However, pharmaceutical equivalence does not necessarily imply therapeutic equivalence as differences in the excipients and/or the manufacturing process can lead to differences in product performance. reference product A reference product is a pharmaceutical product with which the new product is intended to be interchangeable in clinical practice. The reference product would normally be the innovator product for which efficacy, safety and quality have been established. Where the innovator 43